病例汇报:中国科医院刘 卓教授
点评专家:中国科医院应杰儿教授
ZL--（NCT）是一项随机、开放、多中心II期临床研究，比较瑞派替尼vs.舒尼替尼在一线伊马替尼治疗进展或不耐受的晚期GIST患者中的疗效和安全性。本文介绍一例伊马替尼治疗进展的晚期GIST患者接受瑞派替尼治疗，瑞派替尼治疗6周达部分缓解（PR），且治疗期间不良反应轻微、安全可耐受。期待该研究取得成功，为晚期GIST患者带来更多治疗选择。
病例简介
基本情况
患者，女，66岁，因“腹胀1周余”于-3-10就诊
影像学检查示肿瘤性病变
胃镜：胃底见巨大黏膜下隆起，局部顶端呈溃疡状改变，质韧
-3-14增强CT：肝脏、腹部、盆腔多发占位，考虑肿瘤性病变；后腹膜及髂血管旁淋巴结肿大（见下图）
病理及基因检测确诊为转移性GIST
肝穿刺组织免疫组化：Ki-67（+，15%）、Nestin（+）、CD31（血管+）、CD34（+）、DOG1（+）、CD/c-KIT（+）、Vim（+）
基因检测：c-KIT基因外显子11突变
伊马替尼+手术治疗，疾病控制达4年余
-3-29开始接受伊马替尼mgQD治疗。治疗2个月时，增强CT：肝包膜下、腹部、盆腔、后腹膜及髂血管旁病灶均较前（-3-14）明显缩小（见下图），疗效评价PR
规律随访，伊马替尼治疗7个月（-11-10，见下图）时，疗效评价持续PR
-11-11行剖腹探查：肿瘤位于胃大弯，6×5cm，累犯胰尾及大网膜，紧贴脾脏；左肝结节3×2cm；肝肾隐窝结节2×2cm；盆底散在结节，乙状结肠表面肿物4×3cm。遂行胃部分切除+大网膜切除+胰尾切除+脾切除+左肝结节切除+肝肾隐窝肿物切除+乙状结肠表面肿物切除+盆腔肿物切除
术后病理：胃体黏膜下至浆膜GIST（多灶，瘤体 径5cm）伴大片退变及间质胶原化，累犯胰腺被膜及左肝组织、（大网膜、肝肾隐窝、盆腔、乙状结肠表面）纤维、脂肪组织。免疫组化：Ki-67（+，1%）、CHG-A/CgA（+）、Sy（+）、CD56（+）、EMA（弱+）、CK（+）
术后第11天开始，继续伊马替尼mgQD治疗，规律随访，未见明显复发
瑞派替尼治疗持续PR且安全性良好
-3-3影像复查：肝脏S4段肿块，并周围小淋巴结，可疑恶性
-4-6PET-CT：肝脏S4段旁肿块伴结节，FDG代谢异常增高，考虑转移；右侧宫旁软组织结节伴FDG代谢增高，倾向转移
-4-29增强CT：左肝内侧段边缘肿块，3.1×2.4cm；胃窦周围脂肪间隙内结节，大者1.9×1.4cm；右侧宫旁多发结节，转移可能（见下图）
-5-7肝穿刺组织NGS检测：未发现KIT和PDGFRA基因突变
-5-12入组ZL--研究，分配入瑞派替尼组，开始接受瑞派替尼mgQD治疗
-6-24（C2D1）瑞派替尼治疗6周时，增强CT：左肝内侧边缘肿块、胃窦周围结节、右侧宫旁多发结节均较前缩小。左肝边缘肿块C2D1最长径为2.72cm（见下图），基线期（-4-29）最长径为3.96cm，较基线缩小31.3%，疗效评价PR
-8-3（C3D1）瑞派替尼治疗12周时，增强CT：左肝内侧边缘肿块、胃窦周围结节、右侧宫旁多发结节均较前缩小。左肝边缘肿块C3D1最长径为2.36cm（见下图），较基线（-4-29）缩小40.4%，持续PR
-6-11出现手脚皮肤发*2级，考虑可能与瑞派替尼相关，按研究方案剂量调整原则，皮肤症状7天内未改善中断给药，于-6-24停止服用。停药7天症状未改善，考虑患者安全性，于-6-30恢复瑞派替尼用药，剂量为mgQD。目前评估手脚皮肤发*仍为2级。治疗期间出现的考虑可能与瑞派替尼相关的不良事件：白蛋白降低1级；脂肪酶升高1级；脚痛1级；手指肿胀1级；手脚皮肤脱皮1级；手脚皮肤发*2级。总体不良反应1-2级，安全性良好
病史总结
专家点评
GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，占消化道所有肿瘤的1%-3%，可发生于消化道的任何部位，胃与小肠最常见，其次十二指肠和结直肠，罕见于网膜、肠系膜、腹膜后、胆囊和胰腺。临床症状无特异性，主要与肿瘤的部位、大小和生长方式有关。
伊马替尼是 个靶向肿瘤治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于年获批用于不可切除或复发转移性GIST的治疗，是晚期GIST的一线标准治疗用药，mgQD的伊马替尼在晚期GIST一线治疗中的中位PFS为20.4个月[1]。该例患者因“腹胀一周余”就诊，经影像学及组织病理学确诊为转移性GIST，c-KIT基因外显子11突变。给予伊马替尼mgQD治疗，治疗7个月疾病控制达 疗效时，于-11-11手术切除残余病灶。术后继续伊马替尼mgQD治疗，规律随访。
舒尼替尼是一线伊马替尼治疗进展后晚期GIST的二线标准治疗用药，在晚期GIST二线治疗中的中位PFS为5.6个月，ORR为6.8%[2]。瑞派替尼是一种新型的开关控制酪氨酸激酶抑制剂，通过独特的双重作用机制占据开关口袋及抑制活化环，广泛抑制KIT和PDGFRA的多种原发和继发突变。I期研究显示，瑞派替尼在二线治疗中的中位PFS为10.7个月，ORR为19.4%。基于此数据，瑞派替尼被写入版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南》晚期GIST的二线治疗。
该例患者在伊马替尼联合手术治疗4年后出现耐药，肿瘤复发转移。-5-12入组ZL--（NCT）研究，该研医院沈琳教授牵头，国内18家中心参与，旨在评估一线伊马替尼治疗进展或不耐受的晚期GIST患者，对比瑞派替尼vs.舒尼替尼二线治疗的疗效与安全性。该患者入组瑞派替尼组，入组前肝穿刺组织NGS分析无KIT和PDGFRA基因突变。瑞派替尼治疗6周（C2D1）肿瘤明显缩小，左肝边缘肿块最长径较基线缩小31.3%，疗效评价PR。治疗12周（C3D1）肿瘤持续缩小，左肝边缘肿块最长径较基线缩小40.4%，持续PR。治疗期间，药物相关不良反应多为1级，不良反应可耐受，安全性良好。在该病例中，瑞派替尼的初步疗效及安全性良好。我们期待更多数据的公布，丰富晚期GIST治疗布局。
参考文献
参考文献：
[1]CasaliPG,ZalcbergJ,LeCesneA,etal.Ten-YearProgression-FreeandOverallSurvivalinPatientsWithUnresectableorMetastaticGIStromalTumors:Long-TermAnalysisoftheEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer,ItalianSar